31 июля 2013

Роль эпигенома в развитии головного мозга человека

Изменения в эпигеноме, включая химические модификации ДНК, могут действовать как дополнительный слой информации в геноме, и, как полагают, играют роль в процессах изучения и памяти, так же как и при возрастном когнитивном ухудшении. Результаты нового исследования ученых из Института биологических исследований Солка показывают, что проекция ДНК-метилирования, специфического типа эпигенетической модификации, является очень динамичной в клетках головного мозга во время развития от рождения до взрослого состояния, помогая понять, как контролируется информация в геномах клеток головного мозга от развития плода до взрослого состояния. Головной мозг намного более сложен, чем все другие органы в организме и этим открытием приоткрывают завесу для более глубокого понимания того, как формируются сложные структуры связей в головном мозге.

«Эти результаты расширяют наши знания об уникальной роли ДНК-метилирования в развитии головного мозга и его функциональности», — сообщил старший автор Джозеф Р. Экер, профессор и директор Лаборатории геномного анализа Солка и член президиума Международного совета Солка по генетике. «Они предлагают новую систему взглядов для того, чтобы проверить роль эпигенома при здоровой функциональности и при патологических нарушениях в нейронных цепях».

Здоровый головной мозг — продукт длительного процесса развития.

Большая фронтальная часть нашего головного мозга, называемая лобной корой головного мозга, играет ключевую роль в нашей способности думать, решать и действовать.

Важно знать: Мозг человека способен распознать форму предмета на слух

Головной мозг достигает всего этого посредством взаимодействия специальных клеток, таких как нейроны и глии. Мы знаем, что у этих клеток есть различные функции, но что придает этим клеткам их индивидуальность? Ответ лежит в том, как каждая клетка выражает информацию, содержащуюся в ее ДНК. Эпигенетические модификации, такие как ДНК-метилирование, могут управлять тем, какие гены будут включены или выключены, не изменяя при этом ДНК-алфавит (A-T-C-G), и таким образом помогают отличить различные типы клеток.

В этом новом исследовании, опубликованном 4 июля в «Науке», ученые нашли, что структуры ДНК-метилирования подвержены широко распространенной реконфигурации в лобной коре головного мозга мышей и мозга человека во время развития, когда синапсы, или связующие соединения между нервными клетками, быстро растут. Исследователи идентифицировали точные местонахождения ДНК-метилирования повсюду в геноме головного мозга от младенцев до взрослых. Они нашли, что одна форма ДНК-метилирования присутствует в нейронах и глиях с самого рождения. Поразительно, что вторая форма метилирования ДНК — «не-CG», которая почти исключительно накапливается в нейронах при созревании головного мозга, становится доминирующей формой метилирования в геноме человеческих нейронов. Эти результаты помогают нам понять, как сложная ДНК-проекция мозговых клеток развивается во время ключевых стадий в детстве.

Генетический код в ДНК составлен из четырех химических основ: аденина (A), 2-амино-6-оксипурина (G), 2-окси-6-аминопиримидина (C), и тимина (T). ДНК-метилирование обычно встречается в так называемых CpG-местонахождениях, где в ДНК-алфавите C (2-окси-6-аминопиримидин) находится рядом с G (2-амино-6-оксипурином). Приблизительно 80 — 90 % CpG-местонахождений метилированы в человеческой ДНК. Ранее исследователи Солка обнаружили, что в человеческих зародышевых стволовых клетках и индуцированных плюрипотентных стволовых клетках (типе искусственно воспроизведенных стволовых клеток), ДНК-метилирование также может встречаться, когда G не следует за C, следовательно, это ««не-CG»-метилирование».

Полагалось, что этот тип метилирования исчезает, когда стволовые клетки дифференцируются в специфические типы тканей, такие как ткани легких или жировые клетки.

Важно знать: Мозг человека не в состоянии поддерживать более 150 постоянных социальных связей

Текущее исследование находит, что в головном мозге дело обстоит не так, где «не-CG»-метилирование появляется после того, как клетки дифференцируются, обычно во время детства и пубертатного периода, когда головной мозг созревает.

Упорядочиванием геномов мышей и тканей мозга человека, так же как нейронов и глий (из лобной коры головного мозга) во время ранних послеродовых, ювенильных, подростковых и взрослых стадий, бригада Солка нашла, что «не-CG»-метилирование накапливается в нейронах в раннем детстве и пубертатном периоде. Затем оно становится доминирующей формой ДНК-метилирования в зрелых человеческих нейронах. «Это показывает, что период, во время которого нейронные цепи головного мозга созревают, сопровождается параллельным процессом крупной реконфигурации нейронного эпигенома», — сообщил Экер, который является исследователем Медицинского института Говарда Хьюза и Фонда Гордона и Бетти Мур.

Исследование предоставляет первые всеобъемлющие карты того:

Как структуры ДНК-метилирования изменяются в мозге человека во время развития, формируя критический фонд.

Теперь можно исследовать, могут ли изменения в структурах метилирования быть связаны с человеческими заболеваниями, включая психиатрические расстройства.

Недавнее исследование продемонстрировало возможную роль ДНК-метилирования в шизофрении, депрессии, самоубийстве и биполярном расстройстве (маниакально-депрессивном психозе).

«Наша работа позволит нам начать задавать более детализированные вопросы о том, как изменения в эпигеноме создают сложные тождества мозговых клеток в течение жизни», — говорит первый соавтор Эран Мукамель, из Нейробиологической вычислительной лаборатории Солка.

«Мозг человека называют самой сложной системой во вселенной, о которой мы знаем», — говорит Раян Листер, соавтор-корреспондент в новой статье, ранее работавший постдокторантом в лаборатории Экера в Солке и теперь руководитель группы в Университете Западной Австралии. «Потому возможно нам не стоит столь удивляться, что эта сложность распространяется на уровень эпигенома головного мозга. Эти уникальные особенности ДНК-метилирования, которые появляются во время критических фаз развития головного мозга, указывают на наличие ранее непризнанных регуляторных процессов, которые могут быть критически вовлечены в нормальные функции мозга и в расстройства функций мозга».

В настоящее время, среди неврологов присутствует согласие, что множество расстройств психики возникают и появляются в результате взаимодействия между генетической предрасположенностью и влиянием окружающей среды (например, стресс в молодости или злоупотребление наркотиками), исходом которого является измененная активность мозговых сетей. Построение и формирование этих мозговых сетей требуют длительного процесса созревания, при котором типы клеток центральной нервной системы (нейроны и глии) должны подстроить тот способ, которым они выражают свой генетический код.

«ДНК-метилирование выполняет эту роль», — говорит соавтор исследования Терренс Дж. Седжновски, исследователь Медицинского института Говарда Хьюза, член президиума Фонда Фрэнсиса Крика и глава Нейробиологической вычислительной лаборатории Солка. «Мы нашли, что структуры метилирования динамичны во время развития головного мозга, в особенности для «не-CG»-метилирования во время раннего детства и пубертатного периода, что изменяет направление, которым мы располагали, думая о нормальных функциях мозга и его дисфункциях».

«Разрушая экспрессию транскрипции нейронов», — добавляет соавтор-корреспондент М. Маргарита Бехренс, штатный научный сотрудник Нейробиологической вычислительной лаборатории, — «Альтерации этих структур метилирования изменят путь, которым формируются сети, что, в свою очередь, в более позднем жизненном периоде может привести к появлению расстройств психики».

Источник: sciencedaily.com

Далее по теме: