Контроль качества лекарств (фармакологические исследования)

Фармакологические исследования, проводимые на животных

Как указывалось выше, фармакологическое исследование новых препаратов включает фармакодинамическое и фармакокинетическое исследования. При проведении фармакодинамического исследования определяют специфическую активность препарата и побочные действия.

Для определения специфической активности применяют три следующих экспериментальных метода:

1. непосредственно прямую оценку действия исследуемого вещества на организм;
   
   
2. опосредованную непрямую оценку, заключающуюся в изучении особенностей воздействия исследуемого вещества на биохимические и биофизические процессы организма;
   
   
3. сопоставление свойств исследуемого вещества с уже известными веществами подобного действия.
   

Прямой метод заключается в попытке вызвать у подопытного животного требуемый терапевтический эффект с помощью исследуемого вещества.

Непрямые методы не всегда достоверны, поскольку фармакологический эффект проявляется в разное время для патофизиологических процессов и биохимических и биофизических процессов.

Каждый лекарственный препарат имеет индивидуальные значения фармакокинетических показателей — объем распределения, время вывода половины вещества, клиренс.

В частности, объем распределения зависит от возможности проникновения через мембраны, способности соединяться с белками крови и тканей, от способности накапливаться в различных тканях.

Один и тот же лекарственный препарат может иметь разные значения фармакокинетических особенностей испытуемого организма (например, разные болезни или одинаковая болезнь, но в разных стадиях).

Этим можно объяснить разнообразие фармакологических и токсикологических данных для одного и того же лекарственного средства. Имеется непосредственная связь фармакодинамических и токсикологических эффектов в зависимости от исследуемого медикамента в плазме крови. Лекарственные препараты удаляются из организма либо в своем первоначальном виде, либо в виде метаболитов. Значимыми органами удаления лекарственных средств являются печень, почки и легкие. Биотрансформация лекарственного средства оказывает воздействие как на специфическую активность, так и на степень выраженности побочных эффектов.

Различие в биологическом эффекте связано с отличиями путей и скорости метаболических процессов. Именно этим определяется разная чувствительность к медицинским средствам отдельных представителей.

Токсикологические исследования включают следующие три основные группы:

1. исследование острой токсичности нового препарата D-l50;
   
   
2. исследование хронической токсичности нового вещества;
   
   
3. исследование дифференциальной токсичности нового препарата.
   

Исследование острой и хронической токсичности испытуемого препарата необходимо провести еще до проведения клинических испытаний. Данный аспект исследований позволяет выявить наиболее чувствительные к данному веществу ткани. Кроме того, это позволяет акцентировать внимание на необходимых моментах. Но при отсутствии явных токсических свойств данного препарата при проведении экспериментального исследования нельзя гарантировать его полную безопасность для человека.

В качестве подопытных животных применяются кролики, мыши и крысы, собаки. Токсикологическое исследование проводится одновременно на нескольких видах животных, так как возможны существенные видовые различия в чувствительности к новому препарату. По стандарту токсикологическое исследование испытуемого препарата известной фармакологической группы проводится не менее чем на двух видах животных. Для препарата новой группы исследования проводятся не менее чем на трех видах животных. При подведении итогов проведенного исследования необходимо учитывать возможное влияние условий содержания (микроклимата, питания, времени года).

При проведении испытаний выделяют две группы животных: контрольную и подопытную. При этом контрольная группа животных, в отличие от подопытной, получает индифферентное вещество.

Количество животных, взятых на исследование, должно быть приемлемым для объективной оценки частоты встречаемости токсического эффекта. Это составляет 15—50 особей для грызунов и 3—5 особей обоих полов для собак.

Результаты исследований подвергаются статистической обработке.

Для многокомпонентных препаратов токсичность каждого ингредиента проверяется отдельно, а затем только токсичность всей комбинации.

Рассмотрим более подробно отдельные этапы токсикологического исследования.

Исследование острой токсичности

При проведении исследований острой токсичности определяют величины летальных доз. В данном случае с помощью стандартных статистических методов определяется средняя смертельная доза — D-l50 (из 100 животных, участвующих в опыте, погибают 50).

Внимание исследователей привлекает определение максимально переносимой толерантной дозы и наблюдение симптомов интоксикации у погибших и выживающих животных. Все это дает полное представление о диапазоне терапевтического действия.

Продолжительность исследований острой токсичности от 3 суток до 2 недель. Важное значение имеет время наступления отравления и смерти подопытного животного. Быстрая гибель животных в течение 1 дня свидетельствует об активности препарата. Гибель на третьи сутки отражает повреждающее действие препарата на внутренние органы. Если определение смертельной дозы для данного вещества невозможно, то определяется максимальная доза, которая может быть введена животному без вреда для него.

Исследование хронической токсичности

Хроническая токсичность определяется при использовании препаратов в течение 1 года и более.

Данный эксперимент является наиболее трудоемким и дорогим. Так, по данным статистики стоимость одного такого исследования только для одного вещества составляет приблизительно 1000 долларов. В данном эксперименте определяются более чувствительные к препарату ткани, повреждающее действие нового лекарственного средства при длительном употреблении. Продолжительность проведения эксперимента зависит от курса лечения данным препаратом в стационаре, его кумулятивных свойств.

Исследование специфичной токсичности экспериментального препарата включает:

1. исследование воздействия на процесс воспроизводства потомства;2) исследование канцерогенности;
   
   
2. исследование мутагенности;
   
   
3. выявление индуцирования медикаментозной зависимости;
   
   
4. исследование аллергизирующих способностей;
   
   
5. исследование взаимодействия лекарственных препаратов.
   

Для поступления вещества в большой круг кровообращения оно должно пройти через биологические мембраны, печень. Для твердых форм веществ скорость всасывания зависит от процесса высвобождения лекарственного препарата непосредственно из лекарственной формы. Терапевтический эффект во многом обусловлен физическими свойствами лекарственного препарата (формой частиц, содержанием вспомогательных компонентов, влагосодержанием твердых лекарственных форм и т.д.). Так, вспомогательные ингредиенты способны самостоятельно влиять на организм.

При проведении клинических испытаний важным условием является возможность дополнительного производства препарата.

Для контроля качества лекарственных средств существует научно-техническая документация. Требования к лекарственным средствам различного происхождения разные. Научно-техническая документация необходима для гарантии соответствия выпускаемого медицинской промышленностью вещества препарату, который проходил клинические испытания. Для каждого нового лекарственного препарата проводятся доклинические, клинические и постклинические экспериментальные исследования фармакологических, фармацевтических и токсикологических характеристик. Требования к этим исследованиям непрестанно повышаются. Разрабатываются новые методические пособия для экспериментальных испытаний новых лекарств.

Контроль качества лекарств Качество лекарственных средств определяется нормативно-технической документацией. Нормативно-техническая документация включает Государственную фармакологию...

Требования при проведении исследований соответствие терапевтического эффекта данным заявки о препарате; недопустимость максимального эффекта в ходе испытания, так как может возникнуть неточность...

Требования и методика клинических испытаний рассчет интенсивности и начала появления ответной реакции организма на основании конечных результатов клинических испытаний; определение масштаба допустимого...

Методы определения чистоты эталонных веществ определяемые термодинамическими качествами самой системы; требующие сопоставления с внешними стандартами. К первой группе методов относятся анализ фазовой...

Цель разработки основных тестов включает следующее простые в хроническом использовании методы проверки идентичности основных компонентов при применении небольшого набора несложных реактивов; идентификацию...