Молекулярные причины болезни Альцгеймера
Исследование Scripps Research позволило добиться значительных успехов в понимании болезни Альцгеймера, применив новую технику анализа электрической активности и уровней белка в отдельных нейронах. Этот метод, включающий детальный анализ отдельных клеток, привел к выявлению новых молекулярных мишеней, которые могут иметь решающее значение при разработке методов лечения, замедляющих прогрессирование заболевания. Совместные усилия экспертов в различных областях нейробиологии позволили осуществить эти прорывы, потенциально прокладывая путь к новым терапевтическим стратегиям.
Исследователи определили новые потенциальные мишени для лекарств от нейродегенеративных заболеваний, проведя подробные электрические и белковые измерения в отдельных клетках мозга.
Молекулярные факторы
Центры США по контролю и профилактике заболеваний сообщают, что около 5,8 миллиона американцев страдают болезнью Альцгеймера, преобладающим типом деменции. В настоящее время не существует лекарства от болезни Альцгеймера, во многом из-за неполных знаний о ее причинах. Однако недавнее исследование, проведенное Scripps Research, дает новое представление о молекулярных факторах, которые могут влиять на прогрессирование болезни Альцгеймера.
В исследовании, недавно опубликованном в журнале Advanced Science, исследователи использовали новую технику для изучения одиночных живых клеток мозга, пораженных болезнью Альцгеймера. Измеряя электрическую активность отдельных нейронов и уровень белка внутри этих нейронов, ученые обнаружили новые молекулы, связанные с болезнью Альцгеймера.
Есть надежда, что на эти молекулы можно будет воздействовать лекарствами для лечения или замедления прогрессирования нейродегенеративных заболеваний в будущем.
Тесное сотрудничество между профессорами Scripps Research, включая клинического невролога Стюарта Липтона, доктора медицинских наук, эксперта по белкам Джона Йейтса, III, доктора философии, и биоинформатика Николаса Шорка, доктора философии (который также является заместителем директора и заслуженным профессором количественной медицины в Трансляционной геномике). Научно-исследовательский институт (TGen) позволил ученым осуществить этот биотехнологический подвиг.
Значение метода исследования
«Меня поразило, что мы можем взять одну клетку, измерить ее электрическую активность порядка одной миллионной или одной миллионной ампера, а затем посмотреть на тысячи белков внутри этой же клетки, чтобы найти возможность найти белки, которые управляют аномальной электрической активностью, связанной с болезнью Альцгеймера», — говорит старший автор Липтон, который также является профессором Фонда Step Family и содиректором Центра новых лекарств нейродегенерации в Scripps Research. «Но прелесть этого метода в том, что он позволяет нам выявить новые мишени для лечения болезни Альцгеймера и связанных с ней деменций».
Предыдущие исследования Липтона и других показали, что определенные нейроны в мозгу людей с болезнью Альцгеймера становятся сверхактивными, посылая электрические сигналы сильнее и чаще, чем обычно. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эта чрезмерная активность (также известная как гипервозбудимость) способствует снижению когнитивных функций, связанному с болезнью Альцгеймера.
Крошечная стеклянная трубка (вверху слева) представляет собой запись электрода возбуждающего нейрона человека с болезнью Альцгеймера, созданную с использованием современных методов стволовых клеток (темно-синий, на кончике трубки). Фото: Исследование Скриппса.
В новой работе Липтон и его коллеги разработали систему, с помощью которой ученые могут проводить точные измерения отдельных клеток мозга, а затем сравнивать клетки, пораженные болезнью Альцгеймера, со здоровыми клетками. Группа Липтона, которая ранее разработала методы точного измерения электрической активности нейронов, объединилась с Йейтсом, чтобы использовать масс-спектрометрию для определения уровней более 2250 белков в каждой нервной клетке. Масс-спектрометрия позволяет идентифицировать и количественно определять белки в клетках, но этот анализ традиционно проводился на больших коллекциях клеток. Последние достижения позволяют проводить измерения на уровне отдельных клеток.
Достижения в одноклеточном анализе
В новой системе, известной как одноклеточный (sc) Patch-Clamp/Proteomics, крошечная стеклянная трубка, наполненная раствором соли, используется в качестве электрода для измерения электрической активности клетки, а затем извлекается клетка для исследования белка с помощью масс-спектрометрии.
- «Этот подход позволяет нам связать нарушения электрических функций с молекулярными событиями в нейронах, что является захватывающим применением протеомики», — говорит Йейтс.
Ученые проанализировали электрические закономерности и уровни белка примерно 150 нейронов, а затем использовали вычислительные инструменты, примененные Шорком, чтобы найти связь между гипервозбудимостью и аномальными уровнями белка. Они определили около 50 белков, которые присутствовали на более высоких или более низких уровнях в гипервозбудимых клетках Альцгеймера по сравнению со здоровыми клетками.
- «Уже было известно, что некоторые из этих белков связаны с болезнью Альцгеймера, но многие — нет», — говорит Липтон.
Белки участвовали во многих разнообразных функциях нейронов, включая контроль над электронами свободных радикалов (редокс-модуляторы), энергетический обмен и воспаление. Пятнадцать белков оказались особенно высокими или низкими в нейронах, страдающих болезнью Альцгеймера, и группа Липтона планирует последующие исследования некоторых из этих молекул.
Он также планирует расширить использование scPatch-Clamp/Proteomics для скрининга наркотиков, проверяя, устраняют ли потенциальные лекарства от болезни Альцгеймера как гипервозбудимость нейронов, так и аномальные уровни белка. Он сопоставляет эти результаты с экспериментами на более крупных группах клеток мозга, полученных от пациентов с болезнью Альцгеймера, известных как церебральные органоиды или «мини-мозг».
- «Одна клетка не всегда рассказывает всю историю», — объясняет Липтон. «Некоторые нарушения при болезни Альцгеймера связаны с тем, как клетки взаимодействуют друг с другом, поэтому, если мы сможем повторить такого рода исследования на органоиде мини-мозга, мы сможем сделать дополнительные открытия».
Липтон отмечает, что этот метод можно применить для разработки лекарств от других заболеваний, связанных с мозгом.
- «Этот новый подход к персонализированной медицине, основанный на экспрессии белка и электрической активности одного нейрона, страдающего болезнью Альцгеймера, может совершить революцию в открытии лекарств не только для этого заболевания, но и для других неврологических заболеваний, которые значительно отстают от других терапевтических областей», — добавляет он.
Метки: Неврология
- Преимущества для здоровья от употребления мелкой рыбы
- Масло из фритюра способствует нейродегенерации
- Клюква повышает спортивные результаты
- Скрытая опасность усталости после сна
- Томатный сок эффективно убивает сальмонеллу и другие вредные бактерии
- Прорыв в лечении пищевой аллергии
- Роль сельской жизни в укреплении детского иммунитета
- Как осознанность усиливает упражнения
- Генетический код семян Чиа
- Новый метод лечения легочной гипертензии
