Исследователи показали, что системное введение нового препарата изменяет нейроповедение у мышей, уменьшая тревожное поведение. Это также обеспечивает многообещающие перспективы для будущих исследований, чтобы оценить, может ли препарат помочь в борьбе со стрессом, тревогой, депрессией, зависимостью, раком и нейродегенерацией.
Доклинический препарат действует путем ингибирования киназы Cdk5, обнаруженной в зрелых нейронах. Cdk5 уже давно связывают с нервно-психическими и нейродегенеративными расстройствами, но предшествующие ингибиторы по большей части не могли преодолеть гематоэнцефалический барьер и проникнуть в мозг.
Как работает новое лекарство
Новое доклиническое лекарство, о котором сообщают Джеймс Бибб, доктор философии, и его коллеги, обладает потенциалом для борьбы с депрессией, травмами головного мозга и когнитивными расстройствами. Препарат, известный тем, что проникает в мозг, действует путем ингибирования фермента киназы Cdk5.
Cdk5 является важным регулятором передачи сигналов в нейронах головного мозга. За три десятилетия исследований он был связан с нервно-психическими и дегенеративными расстройствами, такими как болезнь Альцгеймера и Паркинсона. Отключение фермента у мышей делает их более устойчивыми к стрессу, улучшает когнитивные функции, защищает нейроны от инсульта и травм головного мозга и замедляет нейродегенерацию.
В то время как ингибиторы Cdk5 могут предлагать потенциальные терапевтические преимущества и новые способы изучения основных функций мозга, предшествующие соединения первого и второго поколения против Cdk5 в значительной степени блокируются гематоэнцефалическим барьером, который ограничивает движение растворенных веществ из крови во внеклеточную жидкость.
До сих пор ни один ингибитор Cdk5 не был разрешен для лечения каких-либо нейропсихиатрических или дегенеративных состояний.
Бибб и его коллеги теперь сообщают подробности об их анти-Cdk5, проникающем в мозг соединении, 25-106. Они также показывают, что системное введение 25-106 изменяет нейроповедение у мышей, уменьшая тревожное поведение.
- «Как, возможно, первый надежный системный ингибитор, 25-106 представляет собой захватывающий, расширяемый и переводимый фармакологический инструмент для изучения функции активности Cdk5 у животных дикого типа», — сказал Бибб, профессор Университета Алабамы в Бирмингеме (UAB). Кафедра хирургии.
- «Достижение системной применимости можно считать шагом вперед к тестированию ингибиторов Cdk5 для лечения психоневрологических и нейродегенеративных заболеваний. Это открывает многообещающие перспективы для будущих исследований по оценке воздействия проникающих через мозг ингибиторов Cdk5 на борьбу со стрессом, тревогой, депрессией, зависимостью, раком и нейродегенерацией».
Исследование «Системное введение проникающего в мозг ингибитора Cdk5 изменяет нейроповедение» опубликовано в Frontiers in Pharmacology.
Синтез ингибитора на основе аминопиразола
В статье исследователи описывают синтез ингибитора на основе аминопиразола, и они использовали молекулярное моделирование, чтобы показать, что 25-106, по-видимому, занимает тот же карман гидрофобного связывания, что и хорошо зарекомендовавший себя ингибитор Cdk5 росковитин.
Они показали, что 25-106 ингибирует активность Cdk5 дозозависимым образом в срезах полосатого мозга ex vivo и что он также проникает в мозг после системного введения мышам для ингибирования Cdk5 in vivo. Они измерили фармакокинетические и фармакодинамические параметры 25-106 в плазме крови и головном мозге мышей, а также внецелевое распределение 25-106 в печени и почках.
Мыши, которым вводили системный 25-106, демонстрировали модулированное нейроповедение в тесте лабиринта открытого поля и тесте подвешивания за хвост, анксиолитические изменения, которые ранее были связаны с мышами с нокаутом Cdk5.
Они обнаружили, что 25-106 является неселективным ингибитором как Cdk5, так и другой циклинзависимой киназы, Cdk2, но обратите внимание, что в головном мозге обнаруживаются очень низкие уровни Cdk2. Однако любые нецелевые или токсические эффекты системного ингибирования Cdk2 с помощью 25-106 остаются неизвестными.
По словам Бибба, в этом исследовании участвовали три группы исследователей, в том числе нейробиологи UAB Marnix E. Heersink School of Medicine of Surgery Bibb, Alan Umfress и Ayanabha Chakraborti, а также Флориан Платтнер из Neuro-Research Strategies, Хьюстон, Техас. Также участвовали исследователи отдела фармакологии и токсикологии UAB Кевин Дж. Райан и Эдвард П. Акоста. В третью группу вошли медицинские химики Медицинского центра Университета Небраски Сарбджит Сингх, Йогеш Сонаван, Джаяпал Редди Малларедди и Амарнатх Натараджан.