В типичных случаях диагноз устанавливают на основании жалоб больного на постоянную или перемежающуюся желтуху, как правило, незначительную, отмечаемую нередко с детства или впервые возникшую в подростковом или юношеском возрасте. При этом среди родственников больного также отмечаются аналогичные случаи.
Характерными являются отсутствие увеличения печени и нормальные, кроме гипербилирубинемии (повышенного содержания билирубина в крови), показатели биохимических исследований крови (в частности, тех, которые изменяются при поражении печени).
В более сложных или нетипичных случаях диагноз нередко связан с большими трудностями. Тщательный анализ родословной, составление генеалогической схемы, наблюдение за больными, данные лабораторных исследований, наконец, результаты пункционной биопсии печени позволяют поставить диагноз наследственного пигментного гепатоза.
Врожденное функциональное повышенное содержание билирубина в крови отличают от острого гепатита, жирового гепатоза и других приобретенных хронических заболеваний печени, протекающих с синдромом желтухи. Установив, что у больного имеется врожденная гипербилирубинемия (повышенное содержание билирубина в крови), а не приобретенное заболевание печени, необходимо решить, какой из наследственных пигментных гепатозов имеет место в данном случае.
Диагностике помогают некоторые функциональные тесты с фенобарбиталом и бромсульфалеином, данные инструментальных исследований желчного пузыря (особенности заполнения желчного пузыря контрастом при синдромах Дабина-Джонсона и Ротора) и некоторые другие признаки. Синдром Криглера-Найяра, поскольку он встречается почти исключительно в раннем детском возрасте, нужно отличать в первую очередь от желтух новорожденных.