Диагноз основывается на совокупности клинических симптомов и результатов серологического исследования с учетом эпидемиологических данных. Наиболее трудно поставить диагноз в начальном периоде, когда болезнь напоминает инфекционный мононуклеоз, краснуху, а антитела к ВИЧ еще не появились. Длительная диарея, затянувшаяся лихорадка, потеря массы тела в сочетании с генерализованной лимфаденопатией или повторным герпесом, упорным кашлем или дерматитом должны вызвать настороженность врача в отношении ВИЧ-инфекции. Следует иметь в виду, что дети, родившиеся от зараженных матерей, могут быть здоровы, но антитела (материнские) к ВИЧ у них обнаруживаются до 6-7 месяцев. По рекомендации ВОЗ диагноз СПИда у ребенка можно поставить лишь в случае, если у него имеются положительные результаты серологического и вирусологического исследований, при наличии в клинической картине диссеминированного гистоплазмоза, не ограниченного поражением легких и лимфатических узлов, изоспороза с хронической (более 1 месяца) диареей, бронхиального или легочного кандидоза, гистологически подтвержденной лимфоидно-клеточной интерстициальной пневмонии.
СПИД у детей необходимо дифференцировать с первичными иммунодефицитами иммунодепрессивными состояниями, возникающими в связи с длительным приемом кортикостероидов и химиопрепаратов. При врожденных иммунодефицитах имеется дефицит отдельных или всех классов иммуноглобулинов, а при СПИДе отмечается гипергаммаглобулинемия с увеличением циркулирующих иммунных комплексов. Для СПИДа характерны лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения, анемия, эозинофилия, высокая СОЭ.