Нарушение процессов экскреции:
-
альтерация гепатоцитов (острые и хронические гепатиты, цирроз печени, острые и хронические интоксикации);
-
внутрипеченочный холестаз (холестаз при беременности, холестатический гепатит, воздействие ряда лекарств);
-
врожденная патология транспорта конъюгированного билирубина (синдром Ротора, Дубина—Джонсона).
II. Патология внутрипеченочных желчных протоков:
-
первичный билиарный цирроз;
-
склерозирующий холангит;
-
Кароли болезнь (врожденное расширение желчных протоков).
Патология внепеченочных желчных протоков:
-
холедохолитиаз;
-
опухолевые процессы;
-
стриктуры желчевыводящих путей.
В гастроэнтерологической практике наибольшее значение имеет конъюгированная гипербилирубинемия, которая непосредственно связана с заболеваниями гепатобилиарной системы. Но в патогенезе глубоких поражений печени играют роль многие факторы, и особенно нарушение захвата билирубина, снижение активности его конъюгации, а также нарушение экскреции в желчь.
Неконъюгированная гипербилирубинемия развивается при условиях повышенного образования билирубина, патологии захвата его гепатоцитами, а также процессов конъюгации.
Повышенное образование билирубина связывается с усиленным гемолизом различной этиологии, патологией эритропоэза, которые приводят к значительно большей, чем в норме, концентрации непрямого билирубина в плазме крови.
Такие состояния, как сердечная недостаточность или развитие портокавальных анастомозов, приводят к снижению внутрипеченочного кровотока. При этом доставка билирубина к гепатоцитам значительно затруднена, результатом чего является развитие умеренной неконъюгированной гипербилирубинемии.
Врожденные изменения уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы являются причиной нарушений процессов конъюгации при синдромах Жильбера, Криглера—Найяра, однако чаще всего эта патология встречается в детском возрасте.
Снижение захвата билирубина гепатоцитами может быть индуцировано приемом некоторых лекарственных препаратов (например, рифампицином). Поэтому в целях лучшего понимания патогенеза “лекарственных” желтух следует рассмотреть процессы метаболизма лекарственных средств в печени.
Метаболизация лекарств включает в себя два вида реакций. Реакции первого вида представляют собой окислительно-восстановительные процессы, зависящие от активности цитохрома Р450. При этом препарат подвергается специфическим изменениям, снижающим его токсичность.
Реакции второго вида представляют собой конъюгацию лекарственного вещества с водорастворимыми соединениями — сульфатами, глюкуроновой кислотой, глютатионом.
Метаболизация лекарств может протекать изолированно по второму виду реакции либо последовательно по обеим ее видам. Различная гепатобилиарная патология приводит к полному вытеснению реакций первого вида вторым видом реакций.
Процессы глюкуронизации лекарственных препаратов протекают при участии уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы, поэтому ряд средств может эффективно конкурировать с билирубином, приводя к нарушениям его конъюгации.
Связывание с глутатионом происходит под воздействием глутатионтрансфераз, ферментов цитоплазмы, а сульфатизация — под влиянием цитозольной сульфотрансферазы.
Под воздействием цитохрома Р450 ряд лекарств метаболизируется с образованием свободных радикалов, повреждающих белки и липидные мембраны гепатоцитов.
Влияние ряда лекарств на ферменты, участвующие в их биотрансформации, вызывает повышение ферментативной активности. Так, например, хорошо известно, что фенобарбитал индуцирует повышение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы, что позволяет использовать его при терапии конъюгационных желтух у новорожденных.