Дифференциальный диагноз панкреонекроза проводят с другими острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости (аппендицит, острый холецистит, холецистопанкреатит, прободная язва желудка и двенадцатиперстной кишки, острая кишечная непроходимость, инфаркт кишечника, острый гастрит, пищевая токсикоинфекциея. При этом учитывается, что боли особенно выражены при геморрагическом панкреонекрозе, хотя сильные боли могут наблюдаться и при остром отеке поджелудочной железы. При распространении некроза на нервные окончания интенсивность болей снижается. Высокая температура тела, не имеющая тенденции к снижению, нередко является признаком панкреонекроза. При панкреонекрозе возможна артериальная гипотензия вплоть до коллапса. При панкреонекрозе, особенно у лиц, страдающих алкоголизмом, и пожилых людей, возникает делириозный синдром, продолжающийся несколько суток.
Интоксикация наиболее выражена при геморрагическом панкреонекрозе, когда летальный исход может наступить в первые сутки заболевания. При жировом панкреонекрозе течение процесса определяется его распространенностью.
Сочетание болевого синдрома в эпигастральной области с болями в правом подреберье наблюдается значительно реже, поэтому локализация болей в эпигастральной области с распространением их на область левого подреберья может служить важным дифференциально-диагностическим признаком.
Расстройства гемодинамики, особенно, если они сопровождаются иррадиацией болей в левую половину грудной клетки, ишемическим типом ЭКГ при скудной абдоминальной симптоматике, значительно затрудняют распознавание геморрагического панкреонекроза. У таких больных наиболее часты дифференциально-диагностические ошибки в сторону гипердиагностики инфаркта миокарда.
Панкреатогенный делирий и кома нередко ошибочно расцениваются как алкогольные, так как у большинства больных в анамнезе имеются указания на злоупотребление алкоголем. Четких дифференциально-диагностических клинических и лабораторных критериев для алкогольного и панкреатогенного делириозных синдромов до настоящего времени не установлено.