Этиология и патогенез изучены недостаточно. В тканях кишечника выявляются включения PAS-положительных глюкопротеидов, которыми “нафаршированы” макрофаги, и бактерии, относящиеся к анаэробным коринобактериям, гемолитическим стрептококкам, бактероидам. Попытки воспроизведения болезни Уиппла путем инфицирования животных указанными микроорганизмами оказались безуспешными. По-видимому, в развитии данного заболевания имеют значение иммунологические нарушения в сочетании с инфекционным фактором.