Происхождение и механизм развития болезни до конца не установлены. В происхождении Рейтера болезни, кроме наследственной предрасположенности, могут играть роль различные инфекции мочевыводящей и пищеварительной систем. В большинстве случаев заболевание начинается с уретрита, возникающего после полового контакта или после обострения хронической инфекции мочевыводящих путей.
При неблагоприятной эпидемической обстановке (в военных и туристических лагерях) Рейтера болезнь может развиться после острого энтероколита (шигеллезного, сальмонеллезного, иерсиниозного происхождения). В механизме развития поражения суставов большое значение придают иммунным процессам и наследственной предрасположенности.