Побочные эффекты

возможно развитие токсических гепатитов. Фильтрация через печень и концентрация в желчи создают предпосылки для токсических гепатитов. Необходим регулярный биохимический контроль функции печени с определением содержания трансаминаз и исследованием обмена желчных пигментов. Незначительная реакция со стороны печени не служит показанием к отмене рифампицина. Известно, что этот антибиотик нарушает захват печенью и экскрецию билирубина, поэтому в первые 2—3 недели его применения концентрация в плазме как конъюгированного, так и неконъюгированного билирубина может увеличиваться. Известны единичные случаи лекарственного гепатита с летальным исходом. Доказана возможность лекарственной гепатопротекции при нарушениях функции печени: назначают эссенциале, карсил, легален, липотропные вещества (метионин) и т.п. При жировом гепатозе показаны ноотропил (пирацетам) и рибоксин. Гипоальбуминемия увеличивает риск поражения печени за счет повышенного содержания несвязанного рифампицина. Снижение объемного кровотока печени, вызванное длительным приемом рифампицина, может быть скорригировано приемом 15%-ного раствора димефосфона (150 мг/кг/сутки). Отмечены редкие случаи порфирии во время лечения рифампицином;
в экспериментах на животных показан потенциальный канцерогенный эффект высоких доз этого антибиотика;
сигнал к прекращению лечения рифампицином — тромбоцитопения, тесно связанная с циркулирующими антителами — иммуноглобулинами, фиксирующими комплемент на тромбоцитах в присутствии рифампицина. Также существуют описания острой гемолитической анемии, развившейся через 2—3 ч после приема рифампицина;
возможны анафилактоидные реакции, лейкопения, тромбоз глубоких вен. К редким осложнениям при использовании рифампицина относят лейкопению, нарушения менструального цикла. Очень редко встречают некроз канальцев почки, интерстициальный нефрит, нарушения зрения, герпетоидные реакции. Рифампицин относят к потенциально нефротоксичным антибиотикам. Его нефротоксичность чаще отмечали у больных, имевших длительное ограничение в приеме жидкости;
гриппоподобный синдром. При интермиттирующем назначении рифампицина возможны гриппоподобный синдром (1 %), или так называемая лекарственная температура, кожный синдром (жжение и (или) зуд с сыпью или без нее, чаще на лице и голове, покраснение глаз, слезотечение), абдоминальный синдром (боли, тошнота, диарея), реже встречают респираторный синдром, еще реже — пурпуру и почечную недостаточность. При появлении гриппоподобного синдрома рифампицин целесообразно заменить рифабутином;
повторное применение рифампицина после перерыва в лечении может вызвать серьезные иммунологические реакции с повреждением почек или развитием тромбоцитопении. При приеме этого препарата после недельного перерыва был отмечен аллергический шок;
при в/в введении рифампицина выход препарата за пределы вены сопровождается раздражением и воспалением.

Передозировка и отравления. Необходимо учитывать, что специфического антидота нет. Клиника может проявляться угнетением нервной системы вплоть до сопора, но чаще — тошнотой и рвотой. В течение нескольких часов может развиться увеличение печени, быстро возрастают содержание билирубина крови и активность трансаминаз. Облегчить состояние можно промыванием желудка в течение первых часов после приема, усиленным диурезом. Возможен гемодиализ. У лиц с ранее интактной печенью нормализация состояния происходит в течение 72 ч.

Противопоказания к назначению рифампицина: желтуха, недавно перенесенный (менее 1 года) инфекционный гепатит, лактация, выраженные нарушения функции почек, повышенная чувствительность к рифамицинам, I триместр беременности, конец III триместра.

Формы выпуска. Выпускают в капсулах по 150 и 300 мг, таблетках в облатке по 450 и 600 мг, а также для в/в введения 300 мг сухого вещества с ампулой, содержащей 300 мг растворителя, 600 мг сухого вещества с 10 мл растворителя, для детей существует 2%-ный сироп во флаконах по 50 мл (20 мг/мл). Рифампицин входит в состав комбинированных противотуберкулезных препаратов, например рифамата (Marion Merrel Dow), содержащего 300 мг рифампицина и 150 мг изониазида.

Дозы. Рекомендуемые расчетные дозы при лечении туберкулеза 9—10 мг/кг/сутки, обычно 450—600 мг/сутки однократно утром за 30—60 мин до завтрака (или через 2 ч после завтрака; прием жирной пищи снижает концентрацию рифампицина в крови) ежедневно или 3 раза в неделю. Препарат используют только в комбинации с изониазидом и другими туберкулостатиками. Длительность приема не ограничена (6—9 месяцев). При почечной недостаточности доза до 600 мг не требует коррекции.

Готовят в/в раствор рифампицина в день инъекции. Лиофилизированный антибиотик смешивают с 10 мл стерильной воды для инъекций и полностью растворяют. Полученный раствор содержит 60 мг препарата в 1 мл и может храниться до 24 ч при комнатной температуре. Непосредственно перед инфузией раствор разводят до 100 мл (время инфузии 30 мин) или до 500 мл (время инфузии 3 ч). Эти растворы годны к использованию в течение 4 ч (позднее может начаться преципитация антибиотика).

Внутрикавернозно Фармакологическим комитетом РФ (по данным на начало 1998 г.) разрешено введение только раствора рифогала (ICN Galenika), тогда как на рифампицин (“Ферейн”) такого разрешения не получено.

Стрептомицина сульфат (Streptomycinum sulfas) — антибиотик широкого спектра, продуцируемый Actinomyces globisporus streptomycini (griseus), белый горьковатый порошок. Его эмпирическая формула (C21H39N7O12)2, 3H2SO4. Стрептомицин открыл в 1943 г. S. A. Waksman (Селман Ваксман, Нобелевская премия 1952 г. “за открытие стрептомицина — первого эффективного противотуберкулезного препарата”). В России исследования фармакологических свойств антибиотика были проведены в 1950—1960-х гг.

Микробиология. В клинических исследованиях и in vitro стрептомицин проявлял высокую активность против М. tuberculosis.

Как и другие аминогликозиды, он наиболее активен в отношении грамотрицательной флоры.

Фармакодинамика. Стрептомицин — бактерицидный антибиотик, вмешивается в процессы синтеза белка бактериальной клеткой, связанные с 30S субъединицей рибосом. Хороший эффект препарат дает в активную фазу заболевания, снимает инфильтрацию. Не показан при инкапсулированных процессах, так как стимулирует склерозирование тканей. Уже в 1960-х гг. отмечали малую эффективность стрептомицина при процессах с большими морфологическими изменениями в легких и большим количеством рубцовой ткани. Стрептомицин не способен проникать через клеточную стенку, через мозговые оболочки и плевру, при условии что в ткани нет воспалительных изменений. Активен в отношении быстро размножающихся микобактерий, расположенных внеклеточно, быстро проникает во внеклеточные компоненты большинства тканей и достигает бактерицидной концентрации в туберкулезных кавернах.

Фармакокинетика. Препарат практически не всасывается из ЖКТ, поэтому его вводят в/м. Концентрация в крови становится максимальной через 1 ч после инъекции. Период полувыведения обычно составляет от 2—3 до 6 ч; он больше у новорожденных и престарелых, а также при почечной недостаточности. До 50 % стрептомицина связывается с белками. Комплекс “препарат — белок” неактивен. Концентрация стрептомицина в сыворотке крови перед последующей инъекцией не должна превышать 4 мкг/мл.

При введении терапевтических доз стрептомицина в крови создается концентрация 25—50 мкг/мл. Бактериостатический индекс препарата 30—40, а бактериостатическая активность — 1,0 мкг/мл. Микробиологически значимые концентрации препарата создаются практически везде, за исключением мозга. Существенное количество стрептомицина попадает в плевральную жидкость и полости в легких. Проникновение его в казеозные очаги невелико, малоперспективно его применение при выраженном фиброзе легочной ткани. В СМЖ попадает небольшое количество препарата, увеличивающееся при воспалении мозговых оболочек. До 80 % стрептомицина выводится с мочой в неизмененном виде в течение 24 ч.

Побочные эффекты при введении стрептомицина отмечают в 8—37 % случаев. Иногда вскоре после инъекции отмечают преходящие и не очень выраженные онемение вокруг рта и парестезии. Стрептомицин поражает VIII пару черепных нервов (ототоксичен), вызывает аллергические реакции (сыпь, лихорадку, анафилактический шок), при длительном применении угнетает иммунитет. Препарат назначают с осторожностью при почечной недостаточности. При появлении аллергических реакций (особенно в первые дни или недели приема) препарат необходимо немедленно отменить. В дальнейшем возможна десенсибилизация. Среди аллергических реакций отмечают эксфолиативный дерматит, крапивницу, ангионевротический отек, многоформную экссудативную эритему, макулопапулезный дерматит, эозинофилию, сывороточную болезнь и даже органоспецифическое поражение плевры. К редким побочным реакциям относят гемолитическую и апластическую анемии, агранулоцитоз, тромбоцитопению и люпоидные (волчанкоподобные) реакции.

Стрептомицин способен влиять на паренхиматозные органы, вызывая токсические реакции со стороны печени и почек. Нефротоксичность отличает стрептомицин от других туберкулостатиков. При длительном применении возможны развитие сетчатого фиброза легкого и ухудшение функции внешнего дыхания. Есть данные, что при длительном введении стрептомицина в организме уменьшается содержание витаминов, особенно рибофлавина и никотиновой кислоты. Следует помнить, что стрептомицина сульфат содержит метабисульфит натрия, способный вызывать анафилактические и астмоподобные состояния.

Передозировка и отравления. Показаны гемодиализ и симптоматическая терапия. Специфического антидота не существует.

Противопоказания включают гиперчувствительность к препарату и другим аминогликозидам, поражение слухового нерва, вестибулярные нарушения, myastenia gravis, облитерирующий эндартериит, тяжелую почечную недостаточность. Эксперты ВОЗ не рекомендуют назначение стрептомицина детям ввиду болезненности инъекций и риска нарушения слуха. Работникам здравоохранения, делающим инъекции стрептомицина, рекомендуют работать в защитных перчатках для предотвращения развития аллергического дерматита. Фармацевтические руководства США считают препарат недостаточно безопасным, требуют предупреждения об этом больного, тщательного контроля за функцией почек и аудиометрии.

Формы выпуска. Сухое вещество для инъекций во флаконах по 0,5 и 1 г для введения. Ампулы по 2,5 мл, содержащие 1 г вещества (400 мг/мл). Рекомендуемый режим хранения — 2—8 °С.

Дозы. Перед назначением стрептомицина обязательны аудиометрия и оценка клубочковой фильтрации почек. Оптимальным считают внутримышечный путь введения (препарат растворяют в дистиллированной воде для инъекций, растворе хлорида натрия или новокаине), так как при приеме внутрь он плохо всасывается. В то же время стрептомицин можно вводить ингаляционно и внутритрахеально (при отсутствии гиперчувствительности и аллергии!). Обычно стрептомицин назначают в/м из расчета 15 мг/кг массы тела 1 раз/сутки или (во фтизиатрии) 2—3 раза в неделю. Оптимально вводить препарат примерно в 11 ч утра. Взрослым вводят 1 г 1 раз/сутки под контролем состояния слуха, лимит длительности применения 3—4 месяца. При хронической почечной недостаточности, у больных пожилого и старческого возраста суточную дозу снижают до 7,5 мг/кг. Активность вскрытого флакона препарата сохраняется в течение 48 ч при комнатной температуре и до 14 дней при хранении в холодильнике.

Этамбутол (Ethambutolum) — синтетическое производное 1,2-этандиамина, существующее в 3 пространственных формах; из них антимикобактериальной активностью обладает только декстра-изомер. Суммарная эмпирическая формула — C8H24N2O2.

С 1952 г. в клинике используют этамбутола гидрохлорид.

Микробиология. Этамбутол — облигатный туберкулостатик. Перекрестной устойчивости с этамбутолом у других туберкулостатиков не установлено. Пороговой концентрацией для определения чувствительности к этамбутолу считают 8 мкг/мл и ниже.

Фармакодинамика. Бактериостатический индекс препарата от 2 до 5, а бактериостатическая активность составляет 1—5 мкг/мл. Препарат активен только в отношении размножающихся микобактерий, расположенных вне- и внутриклеточно, тормозит развитие резистентности к другим препаратам. Его активность направлена против факторов, имеющих отношение к размножению М. tuberculosis, в частности синтеза РНК. Кроме того, этот туберкулостатик образует хелаты с двухвалентными металлами. Связывая ионы магния, он способен нарушать структуры рибосом и биосинтез белка. Этамбутол быстро поглощается микобактерией, его внутриклеточная концентрация в 2 раза превышает таковую в среде. Антибактериальный эффект в отношении М. tuberculosis наступает через 1—3 дня.

Фармакокинетика. Этамбутол быстро всасывается из ЖКТ, в плазме концентрация становится максимальной через 2—4 ч (2—5 мкг/мл), период полураспада в плазме составляет 3—4 ч, связывается с белком менее 10 %. При приеме в терапевтических дозах в крови создается концентрация 10 мкг/мл. Препарат долго циркулирует в крови за счет депонирования в эритроцитах (транспорт кислорода не нарушает). Выводится почками как в неизмененном виде (около 50 %), так и в виде метаболитов (8—15 %), около 20 % в неизмененном виде выделяется с калом. Через 24 ч после приема последней дозы этамбутола его концентрация в крови становится неопределяемой (при нормальной функции почек). Эффекта кумуляции препарата не отмечено, за исключением случаев тяжелой почечной недостаточности.

Побочные эффекты. В начале лечения возможно усиление кашля с увеличением количества мокроты. При назначении этамбутола из расчета 25 мг/кг 1 раз в месяц необходим контроль за остротой зрения и цветоощущением с фиксацией в истории болезни или амбулаторной карте. При этом проводят тщательное тестирование каждого глаза и контроль бинокулярного зрения, поскольку возможно одностороннее поражение. При приеме этамбутола отмечали ограничение полей зрения, цветовую слепоту на красный и зеленый цвета. При нарушениях такого рода препарат отменяют, так как он вызывает дозозависимый ретробульбарный неврит зрительного нерва (до 2 % случаев). Эти явления обычно проходят после отмены этамбутола в течение 2—8 недель, но зарегистрированы случаи, когда восстановление зрения происходило в течение года, а в единичных наблюдениях было необратимым. Особенно долго восстанавливается цветовое зрение. 2,4 % осложнений могут составлять неврологические расстройства — головная боль, парестезии, учащение эпилептических припадков. Преходящие диспептические расстройства отмечают в 9,5 % случаев приема препарата. При применении этамбутола возможно обострение подагры или развитие гиперурикемии, поскольку препарат уменьшает почечный клиренс уратов. Встречаются описания анафилактоидных реакций. С осторожностью применяют этамбутол при хронической почечной недостаточности. Иногда может развиться неврит периферических нервов. При приеме этамбутола известны также бронхоспастические реакции, встречающиеся в 2,3 % случаев.

Передозировка и отравления. Специфического антидота не существует. После приема таблеток необходимо в кратчайший срок провести промывание желудка и начать симптоматическую терапию.

Противопоказания к назначению этамбутола: неврит зрительного нерва, катаракта, диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания глаз, беременность, повышенная чувствительность к препарату. Не назначают этамбутол во всех случаях, когда проверить состояние зрения невозможно (из-за крайней тяжести состояния, психических расстройств).

Формы выпуска. Таблетки по 100, 200, 400, 600 и 800 мг. Перед назначением обязательно проверяют остроту зрения, поля зрения и цветоощущение. Назначают из расчета 15—35 мг/кг, взрослым обычно 1,2 г (3 таблетки по 0,4 г) 1 раз/сутки утром после завтрака. Это положение не обязательно соблюдать, поскольку прием пищи существенно не меняет всасывания препарата. В российских стандартах лечения туберкулеза (1998 г.) оптимальным временем приема этамбутола считают 17 ч 30 мин, до еды, что обеспечивает повышение его концентрации в крови в 1,5 раза (в сравнении с приемом после еды). Эксперты ВОЗ рекомендуют первые 2 месяца принимать дозу 25 мг/кг, а затем — 15 мг/кг ежедневно или 40 мг/кг 3 раза в неделю. Препарат применяют только при комплексной терапии (в монотерапии не используют). При почечной недостаточности необходимо снижение дозы.

Пиразинамид (Pyrazinamidum) — амид пиразинкарбоновой кислоты, синтетический туберкулостатик, применяемый с 1952 г. Это белый кристаллический порошок, растворимый в воде при нагревании. Его суммарная эмпирическая формула С5Н5N3O, молекулярная масса 123,11.

Микробиология. Облигатный туберкулостатик, в больших дозах бактерициден. In vitro и in vivo было показано, что он активен только в слабокислой среде. Первичную устойчивость М. tuberculosis к этому препарату выявляют редко. При монотерапии к пиразинамиду быстро развивается устойчивость.

Фармакодинамика. Пиразинамид эффективен в отношении вне- и внутриклеточно расположенных микобактерий (в относительно кислой внутриклеточной среде макрофага). Препарат хорошо проникает в инкапсулированные очаги и не утрачивает активности в кислой среде казеозных масс и очагах острого воспаления. Проникающий препарат.

Фармакокинетика. Пиразинамид быстро всасывается из ЖКТ и проникает во все ткани и жидкости организма. При менингите концентрация в СМЖ сопоставима с таковой в сыворотке. Около 10 % препарата связывается с белками. В плазме крови концентрация достигает пика через 2—3 ч после приема и составляет 30—50 мкг/мл при дозировке из расчета 20—35 мг/кг.

У пациентов с нормальными функциями почек и печени период полураспада пиразинамида составляет около 10 ч. При нарушении функций этих органов период полувыведения увеличивается. Метаболизм происходит преимущественно в печени, где пиразинамид гидролизуется до главного метаболита — пиразиноевой кислоты. Около 70 % продуктов метаболизма в течение 24 ч выводятся с мочой, преимущественно посредством клубочковой фильтрации.

Области применения. В Европе и США пиразинамид входит в тройку основных противотуберкулезных препаратов (с изониазидом и рифампицином) и считается особенно эффективным в течение первых 2 месяцев лечения. С внедрением пиразинамида связано сокращение средней продолжительности лечения туберкулеза в США с 20 до 8 месяцев. Свое второе рождение он пережил в 1975—1978 гг., когда был доказан его бактерицидный эффект в отношении внутриклеточно расположенных и медленно растущих микобактерий.

Побочные эффекты:

гиперурикемия. Основной побочной реакцией считают гиперурикемию, сопровождающуюся артралгией (особенно плечевого сустава) и миалгией. Чаще суставной синдром возникает при ежедневном приеме, нежели при перемежающемся режиме лечения. В отличие от подагры при этом происходит поражение как крупных, так и мелких суставов. Гиперурикемия обусловлена действием основного метаболита пиразинамида — пиразинкарбоновой кислоты, подавляющей канальцевую секрецию мочевой кислоты. Симптоматическое лечение ацетилсалициловой кислотой обычно бывает достаточным, и прерывать применение пиразинамида приходится редко. Гиперурикемию также можно уменьшить назначением препаратов кортикотропина;
гепатотоксические реакции пиразинамида не превышают 2 % и зависят от дозы препарата. Ранее, при использовании доз 40—50 мг/кг, гепатит развивался часто, но при дозе 20—30 мг/кг/сутки это происходит достаточно редко;
разные эффекты. Отмечали и аллергические реакции. Возможны также лекарственная лихорадка, порфирия, дизурия. У некоторых больных отмечено увеличение содержания сахара в крови, что требует осторожности при назначении препарата больным сахарным диабетом. В единичных случаях были описаны изменения периферической крови: тромбоцитопения и сидеробластическая анемия с эритроидной гиперплазией, вакуолизацией эритроцитов и повышением концентрации железа в сыворотке крови;
бытовавшее в прежние годы мнение о высокой токсичности пиразинамида было связано, вероятно, с тем, что его применяли в комбинации с этионамидом и циклосерином на поздних этапах лечения.

Передозировка и отравления. Специфического антидота для пиразинамида не существует. Опыт в этом вопросе невелик. Рекомендованы срочное промывание желудка, наблюдение, постоянный контроль за функцией печени и поддерживающая терапия. Эффективен гемодиализ.

Противопоказания: ранее установленная гиперчувствительность к препарату, тяжелые заболевания печени, подагра.

Формы выпуска. Таблетки по 400, 500 и 750 мг.

Дозы. Перед назначением пиразинамида в историю болезни заносят данные о концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и результаты биохимических исследований функции печени. Суточная доза для взрослых составляет 1,5—3,0 г, 25—30 мг/кг/сутки ежедневно (50 мг/кг 3 раза в неделю или 90 мг/кг 1 раз в неделю, но не более 3 г/сутки). Обычно дозу делят на 2—3 приема, в последних рекомендациях преимущество отдается однократному приему. В базисных стандартах Минздрава РФ (1998 г.) пиразинамид принимают из расчета 30 мг/кг через день в 10 ч утра после еды; быстрым ацетиляторам изониазида рекомендуют ежедневный прием в дозе 25 мг/кг.

Длительность приема одновременно с другими антибактериальными препаратами 2—6 месяцев и более. Для ВИЧ-инфицированных пациентов этот срок существенно больше. Для лиц старше 65 лет начальную дозу уменьшают и усиленно контролируют функции печени и почек. Препарат запрещен к отпуску без рецепта.

Этионамид (Ethionamidum) и протионамид (Prothionamidum) — туберкулостатические и противолепрозные синтетические препараты-гомологи, тиоамиды производных изоникотиновой кислоты, применяемые с 1962 г. Суммарная эмпирическая формула этионамида — C10H24N2S, a протионамида — C9H12N2S.

Микробиология. Облигатные туберкулостатики с равной антимикобактериальной активностью. Есть данные о применении этионамида при лечении лепры.

Фармакодинамика. Бактериостатический индекс препаратов равен 5, а бактериостатическая активность составляет 1—3 мкг/мл. Этионамид усиливает фагоцитоз в очаге туберкулезного воспаления, однако в процессе лечения туберкулостатическая активность препарата снижается. Препараты достаточно активны в отношении быстро и медленно размножающихся микобактерий, расположенных вне- и внутриклеточно, сохраняют эффективность в кислой среде, тормозят развитие резистентности к другим препаратам.

Фармакокинетика. При приеме терапевтических доз этионамида в крови создается концентрация 5—10 мкг/мл. Препараты называют проникающими за их способность проникать в полости и инкапсулированные образования. Через 3 ч после приема этионамида его концентрация в казеозе составляет 69 %, а в каверне — 75 % концентрации в сыворотке крови.

Побочные эффекты. При приеме этих туберкулостатиков возможны диспептические явления, гепатотоксичность, нейротоксичность, кожные высыпания, реже — нарушения со стороны ЦНС (бессонница, возбуждение). Больные отмечают металлический привкус во рту, ухудшение аппетита, тошноту, жидкий стул и снижение массы тела. При лечении этими препаратами необходим ежемесячный контроль печеночных трансаминаз в плазме крови пациента. Актуальны мероприятия, направленные на защиту ЖКТ, — назначают препараты висмута, обволакивающие средства, никотиновую кислоту, никотинамид. Для предупреждения периферических невритов назначают пиридоксин. Переносимость улучшается, если во время еды больным давать разведенную соляную кислоту или желудочный сок, а при гиперхилии — экстракт белладонны. При применении в свечах возможно раздражение прямой кишки.

Передозировка и отравления. Необходимо промыть желудок (при приеме препарата внутрь). Специфических антидотов не существует, проводят симптоматическую терапию.

Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату. Протионамид противопоказан также при остром гастрите, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, циррозе печени, остром гепатите и других заболеваниях печени в фазе обострения.

Формы выпуска. Этионамид и протионамид выпускаются в драже и таблетках по 0,25 г, в свечах. Также существует этионамида гидрохлорид для в/в инъекций.

Дозы. Перед назначением необходим контроль функции печени и состояния ЖКТ. Для монотерапии препараты используют только в комбинации с другими туберкулостатиками. Взрослым назначают по 0,25 г 3 раза/день после еды (10—30 мг/кг). Обычно начинают увеличивать дозу постепенно: сначала 0,25 г 1 раз/сутки, через 5 дней — 2 раза, еще через 5 дней — 3 раза/сутки. Этионамид можно вводить в/в капельно на 5%-ном растворе глюкозы или в смеси изотонического раствора хлорида натрия (400—500 мл) с 1,5 мл 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия.

Комбинированные препараты. К применению в практике ВОЗ рекомендованы комбинированные препараты. В отечественной практике опыт их применения невелик. Их использование является наиболее обоснованным при амбулаторном лечении и для терапии плохо сотрудничающих больных, высказывающих опасение или недоверие к большому количеству таблеток:

Рифампицин + изониазид в виде таблеток, содержащих 150 мг + 100 мг и 300 мг + 150 мг соответственно. Оба препарата применяют в 6- и 8-недельных схемах химиотерапии.

Синонимы: римактацид, рифанаг 150 и рифанаг 300, Rifamat (“Marion Merrel Dow”), Tibinex — 150 мг + 100 мг и 450 мг + 300 мг соответственно (“Themis Chemicals LTD”);

Тиоацетазон + изониазид в виде таблеток 50 мг + 100 мг и 150 мг + 300 мг;

Рифампицин + изониазид + пиразинамид в виде таблеток по 120 мг + 50 мг + 300 мг, Rifater (“Marion Merrel Dow”), и 150 мг + 100 мг + 350 мг соответственно, Tricox (“Themis Chemicals LTD”). Существуют также сочетания 150 мг + 75 мг + 400 мг и 150 мг + 150 мг + 500 мг;

Этамбутол + изониазид в виде таблеток по 400 мг этамбутола и 150 мг изониазида. Препарат применяют только в фазу поддерживающей терапии, он не годится для интермиттирующего лечения.

Фторхинолоны. В последние годы в лечении силикотуберкулеза все чаще применяют фторхинолоны. В учебниках и справочниках последних лет ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин относят к противотуберкулезным препаратам.

Ципрофлоксацин — 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7(1-пи-перазинил)-3-хинолин-карбоксильная кислота, суммарная эмпирическая формула C₁₇H₁₈FN₃HClH₂O. Разработан фирмой Вауег AG, первые публикации по препарату появились в 1982 г. Препарат имеет низкую токсичность при LD50 = 5 г/кг массы тела.

Микробиология. МИК для М. tuberculosis составляет 0,25—4 мкг/мл. Препарат умеренно эффективен в отношении М. bovis (1 мкг/мл), М. kansasi (0,5), M. fortuitum (0,125). Для сравнения изониазид требует 0,015 мкг/мл.

Фармакодинамика. Ципрофлоксацин оказывает бактерицидное действие на микробную клетку как в период покоя, так и в период роста. По механизму действия он ингибитор ДНК-гиразы. Устойчивость к нему проявляется в результате мутаций, происходящих с частотой 10—8—10—12. Известно, что ципрофлоксацин способен активировать преимущественно гуморальный иммунитет. Влияние его на активацию фагоцитоза умеренно.

Фармакокинетика. При пероральном приеме ципрофлоксацин хорошо всасывается, концентрация в сыворотке достигает пика через 1—3 ч. При приеме 0,5 г она составляет 2 мкг/мл, при приеме 0,75 г — 4—5 мкг/мл. При в/в введении период полувыведения составляет 3,2 ч, при приеме внутрь — 3—4 ч. Общий клиренс препарата у взрослых составляет 678 мл/мин. Ципрофлоксацин хорошо проникает и накапливается в легких, в плазме, мокроте, почках, моче, секрете простаты, желчи, костях.

Области применения. Ципрофлоксацин рекомендован для включения в качестве 3-го, 4-го или 5-го препарата при лечении туберкулеза.

Побочные эффекты препарата не превышают 8 % случаев при дозе 500—1000 мг/сутки. Чаще всего возникают тошнота, рвота и диарея (в 60 % случаев страдает ЖКТ), на следующем месте по частоте — нарушения со стороны ЦНС: головная боль, тревожность, ночные кошмары (0,4—14,4 %), сыпь, зуд, крапивница (12,7 %).

В высоких дозах ципрофлоксацин может быть нефротоксичным (при очень высоких дозах в осадке мочи обнаруживают кристаллы), иногда возникает тахикардия. Вероятность кристаллурии практически нивелируется, если пациент в течение суток увеличивает объем принимаемой жидкости.

Ципрофлоксацин может вызывать нарушения зрения, хотя в экспериментах на животных, получавших ципрофлоксацин в течение 6 месяцев, патологии хрусталика не выявлено.

При длительном приеме ципрофлоксацина необходим контроль функции почек, печени и гемопоэза. Ципрофлоксацин может вызывать фотодерматиты при длительном пребывании на прямом солнечном свете.

Как и многие другие антибиотики, этот фторхинолон может вызывать псевдомембранозный колит. Лечение антибактериальными препаратами приводит к изменению нормальной флоры кишечника и может способствовать росту клостридий. Исследования показывают, что токсин, вырабатываемый Clostridium difficile, — одна из основных причин псевдомембранозного колита.

Противопоказания. Ципрофлоксацин противопоказан лицам старческого возраста, а также страдающим эпилепсией и поражениями ЦНС, при гиперчувствительности к препарату. Не рекомендуют прием препарата при вождении автомобиля и работе, связанной с концентрацией внимания и необходимостью быстрой реакции. Возникновение фотодерматита, появление сыпи или других аллергических реакций после приема первой таблетки — показания к отмене препарата.

Формы выпуска. Таблетки по 0,25, 0,5 и 0,75 г. Растворы для инфузий во флаконах по 50 мл (0,1 г препарата) и 100 мл (0,2 г препарата), растворы для инъекций в ампулах (1 мл — 0,01 г), растворы для инфузий (1 мл — 0,002 г, 1 мл — 0,1 г) во флаконах. Глазные капли (1 мл — 0,003 г препарата), глазная мазь (1 г — 0,003 г препарата).

Дозы. Таблетки глотают, не разжевывая, запивая стаканом воды. Прием таблетки вместе с пищей часто снижает терапевтическую активность ципрофлоксацина. Оптимален прием таблетки через 2 ч после еды. При туберкулезе рекомендуют прием 2 раза/день по 500 мг или 2 в/в вливания по 200 мг (30—60 мин на каждое вливание). Длительность применения ципрофлоксацина при туберкулезе до 4 месяцев. При клиренсе креатинина менее 20 мл/мин обычную дозу назначают 1 раз/день или делят ее на 2 приема.

Офлоксацин — 9-фтор-3,3-дигидро-3-метил-10-(4-метил-1-пипера-зинил)-7Н-пиридо-[1,2,3-де]-1,4-бензоксазин-6-карбоновая кислота, суммарная формула C18H20FN3O4), молекулярная масса 361,7. Бледно-желтые или беловатые кристаллы либо кристаллический порошок с горьким вкусом, без запаха. Хорошо растворим в ледяной уксусной кислоте, умеренно растворим в хлороформе, слегка растворим в воде, метаноле, этаноле и ацетоне. Препарат создан в 1983 г.

Фармакодинамика. Офлоксацин обладает быстрым бактерицидным действием за счет подавления ДНК-гиразы. В результате ДНК не подвергается сверхспирализации, что приводит к изменению ее пространственного расположения в бактериальной клетке. Антибактериальная активность офлоксацина снижается в кислой среде.

Фармакокинетика. Препарат всасывается более чем на 90 %; пик концентрации наступает через 0,5—3 ч после приема внутрь; период полувыведения составляет 6 ч. Офлоксацин отлично диффундирует в ткани, более 90 % выводится в активной форме почками, менее 2 % — в виде метаболитов (дезметилофлоксацин и М-оксид-офлоксацин). С белками связывается не более 10 % препарата. Соотношение концентраций легкое / сыворотка составляет 3,2, мокрота / сыворотка и экссудат / сыворотка — 1,0, простата / сыворотка — 2,5, почки / сыворотка — 2, кость / сыворотка — 0,9, желчь / сыворотка — 3,5, мышцы / сыворотка — 1,3, кожа / сыворотка — 1,1.

Побочные эффекты (до 3 %). Возможны аллергия и кожные реакции, связанные с пребыванием на солнце. В период лечения офлоксацином больные не должны подвергаться ультрафиолетовому облучению. Редко, но могут быть нарушения со стороны ЦНС и ЖКТ. Не исключено временное увеличение содержания ферментов печени и билирубина в сыворотке крови. Возможны боли в суставах, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

Противопоказания: гиперчувствительность к офлоксацину или другим хинолонам; при заболеваниях, сопровождающихся судорожным синдромом, необходима достаточная противосудорожная терапия.

Формы выпуска. Таблетки без облатки по 100 и 200 мг, а также покрытые пленкой по 200 мг. Раствор для инфузий по 100 мл во флаконах (0,2 г активного препарата, в 1 мл — 2 мг офлоксацина). Окуфлокс — 0,3%-ный раствор для применения в офтальмологии.

Дозы. В связи с высокой антибактериальной активностью и длительным периодом полувыведения офлоксацин назначают 2 раза/сутки с 12-часовым интервалом. Принимают офлоксацин натощак, таблетку не жуют, а целиком глотают, запивая водой. В течение дня также рекомендуют обильное питье. Во время еды офлоксацин принимать не следует. Препарат не назначают более чем на 2 месяца.

При туберкулезе рекомендуют не менее 500 мг/сутки на 2 приема.

Ломефлоксацин — дифторированный фторхинолон, разработан фирмой Searle под названием Maxaquin (ломефлоксацина гидрохлорид). Первые публикации по нему появились в 1985 г.

Суммарная эмпирическая формула C17H19F2N3O3HCl, молекулярная масса 387,8.

Фармакодинамика. Ломефлоксацин ингибирует активность ДНК-гиразы. Подавление роста многих бактерий на 99 % наблюдали через 2 ч после начала воздействия на них препаратом. Кроме того, ломефлоксацин блокирует развитие факторов вирулентности, таких как нуклеаза и a-токсин.

Фармакокинетика. Ломефлоксацин хорошо всасывается из ЖКТ (95—98 %). После приема внутрь 100—800 мг препарата максимальная концентрация в крови здорового человека возникает через 44—98 мин и достигает 1,11—7,46 мкг/мл. Биодоступность ломефлоксацина при приеме внутрь приближается к 100 %. Период его полувыведения составляет 7—8 ч, общий клиренс — 219—373 мл/мин. Скорость инактивации ломефлоксацина сравнима со скоростью ацетилирования изониазида. Основной путь элиминации — почки, при нормальной функции выводящие с мочой около 65 % принятого внутрь препарата в неизменном виде; с фекалиями выделяется около 9 % препарата. 10—30 % ломефлоксацина связывается с сывороточными белками, преимущественно с альбумином. Ломефлоксацин хорошо проникает в эритроциты, где его концентрация в 2 раза выше, чем в плазме. Отношение концентрации препарата в тканях или жидкостях к содержанию в плазме крови для слизистой оболочки бронхов составляет 2—3, для альвеолярных макрофагов — 20, для сегментоядерных нейтрофилов — 4—8, для мочи — 125, для простаты — 2, для семенной жидкости — 1,1, для костной ткани — 0,7. Цирроз печени не влияет на скорость выведения ломефлоксацина. В то же время клиренс креатинина тесно коррелирует с клиренсом этого фторхинолона.

Области применения. Ломефлоксацин рекомендован в качестве 4-го или 5-го препарата в комплексном лечении туберкулеза, при наличии устойчивости (полирезистентности) к туберкулостатикам, а также при прогрессировании туберкулеза на фоне традиционного лечения. Применение ломефлоксацина по 400 мг 2 раза/сутки в течение 28 дней в качестве 4-го или 5-го препарата приводило к положительной клинической, лабораторной и рентгенологической динамике у больных туберкулезом легких.

Побочные эффекты не превышают 10 %. Чаще всего (3,9 %) наблюдают нарушения со стороны ЖКТ в виде тошноты и диспепсии. Возможна фотосенсибилизация. Во время лечения и несколько дней после него необходимо запретить больным загорать даже в тени, или под искусственным источником ультрафиолетового облучения. При возникновении фотодерматита прием ломефлоксацина тотчас прекращают. Отмечены нарушения со стороны ЦНС (2,3 %) в виде головной боли, головокружения, в единичных случаях судороги; возможно повышение содержания АЛТ и ACT. Среди лиц, получавших ломефлоксацин, суперинфекция возникала не более чем в 3 % случаев. У лиц пожилого возраста учащения побочных реакций отмечено не было.

Противопоказания. Ломефлоксацин противопоказан лицам с гиперчувствительностью к фторхинолонам. В экспериментах на молодых животных было отмечено повреждение хрящей опорных суставов (возникали эрозия и другие признаки артропатии). Больной должен быть предупрежден о недопустимости физических нагрузок в период приема ломефлоксацина. Появление аллергических реакций после приема первой дозы — показание к отмене препарата.

Передозировка и отравления. Промывают желудок, проводят хорошую гидратацию и симптоматическую терапию. Диализ удаляет не более 3 % препарата.

Формы выпуска. Таблетки, содержащие 400 мг активного вещества.

Дозы. Препарат назначают обычно 2 раза/сутки. При пониженной кислотности желудка целесообразно запивать таблетки кислыми растворами. Приемы препарата и пищи никак между собой не связаны. При нарушениях функции печени (но сохранении функции почек) дозу не меняют. Во фтизиатрии есть опыт применения ломефлоксацина в течение 1—3 месяцев по 400 мг 2 раза/сутки. Доза для взрослых при туберкулезе составляет 800 мг/сутки на 2 приема в течение 1-го месяца, затем по 400 мг 1 раз/день.

Далее по теме: